1950年，蒋介石在台湾自我加冕，恢复了中华民国总统职务。毛人凤也重新当上了保密局局长。

　　蒋介石把党权交给长子蒋经国，让他担任国防部总政治部主任。蒋经国的官衔虽不高，权力却超越三军将领。从此，小蒋大权在握，开始把目标对准老一代军政要员，大力排斥异己。这给毛人凤造成了很大的震动。

　　蒋经国还奉父命搞情报工作。毛人凤预感到自己的职务有被取代的危险。果然，陈立夫远走美国后，蒋经国便公开提出：军统、中统两大特工组织合为一家，严加整肃，统一运筹。

　　毛人凤沉不住气了。他一反常态，自恃有蒋介石做靠山，居然在国民党的中常委会上声称：“情报工作是很专业的东西，不能让外行来领导内行。戴老板生前就说过，军统是十万人的大家庭……不容易啊！”这些话当然传到了蒋经国的耳中。

　　同样工于心计的蒋经国不露声色，准备采取挖墙脚的办法，来个釜底抽薪。小蒋将保密局二处处长叶翔之拉拢过来，委以重任。这样，就能感召军统内的骨干，众叛亲离后，毛人凤就只剩个光杆局长。

　　但毛人凤也不是省油的灯。他得知蒋经国的行动后，一不做二不休，以蒋介石提倡的“整肃纪律”为由，将叶翔之收受贿赂170根金条的罪证搜齐后，准备亲自呈报给蒋介石。

　　叶翔之慌了神，哭哭啼啼地找到蒋经国。蒋经国一惊，忙安慰道：“叶处长不用担心，总统那里我去说。这样吧，你来我这里，担任大陆工作处处长。”旋即，他亲自赶往蒋介石处，称：“保密局有个高级特工叶翔之，由于家庭生活困难，收了一点礼，毛人凤便要严办他。我觉得此人是个人才，过去在大陆完成了许多重要任务，又是初犯，且已经退了贿礼，能不能网开一面，让他戴罪立功？”

　　蒋介石本来就想栽培儿子，今见蒋经国亲自说项，更认定叶翔之可以重用，当即便同意蒋经国的请求。不曾料到，蒋经国手握尚方宝剑前脚刚走，毛人凤随后便把叶翔之的材料送来了，他想借机干掉这个不忠的部下，对蒋经国也是个警告。

　　不料蒋介石看完材料后却大为生气：“你们到底怎么搞的？叶翔之明明是一个好官员，为甚么非要整他？”

　　毛人凤哪敢置辩，灰溜溜地走了。他再一次领教了蒋经国的厉害，终于明白他自己是斗不过蒋经国的。他有点绝望了。

　　绝望中，他想到了宋美龄，便厚着脸皮求上门去。这时，宋美龄与蒋经国因为权力之争，已渐生龃龉。经过宋美龄的调解，蒋经国总算收回了要搞垮保密局的打算。然而，他和毛人凤却一直没有搞好关系。

　　毛人凤侥幸逃过了这场劫难，却再也无力挽救军统的衰败之势了。

　　1956年秋天，一向胃口甚好的毛人凤，突然胃纳不佳，时常呕吐。他听从一位江湖游医的胡诌，服用了江湖游医的药方。

　　11月14日，毛人凤满怀希望地服下一剂中药后，突然上吐下泄，从床上滚到地下，反复折腾，痛不欲生。那位江湖游医见状大惊，连药箱都顾不上拿，匆匆溜掉了。家人吓得六神无主，慌慌张张地将他送往三军总医院。经医生检视，他的肝、肺功能都已衰竭，主要是用药不当所致。当晚23时，这位军统头子咽下了最后一口气，时年五十六岁。

　　蒋介石得知后，起初反应甚为冷淡。后经毛妻向影心哭诉宋美龄，蒋介石总算追授毛人凤为“陆军二级上将”，并亲自送了一副挽联，算是给了毛家一点颜面。